Omics-Daten in der Risikobewertung

Das Aufkommen von Omics-Experimenten schürte große Hoffnungen im Bereich der Toxikologie und Risikoberwertung, um umfassende toxikologisch relevante Informationen auf molekularer Ebene schneller, präziser, mit weniger Ressourcen und viel billiger als jemals zuvor zu generieren. Dies schließt ausdrücklich die Reduzierung von Tierversuchen mit ein, die durch den 3 R-Ansatz zusammengefasst wurde. Obwohl Single-Omics-Techniken essentielle Werkzeuge sind, um molekulare Reaktionen in einer ungezielten Weise zu messen, sind sie jeweils nur auf eine molekulare Ebene beschränkt, was die Fähigkeit zur Detektion einer Gesamtreaktion des Organismus auf einen Giftstoff deutlich reduziert.

Projektziele

Wir sind davon überzeugt, dass durch die Verwendung von Multi-Omics-Daten in einem Dosis- und Zeit-basierten Experimentdesign eine wesentliche Verbesserung beim Detektieren und Quantifizieren von Chemikalen bedingten Störungen erreicht werden kann.
Ziel ist es, Methoden und "Best Practices" für die Integration von Multi-Omics-Daten zu entwickeln, die dann in der toxikologischen und chemischen Risikobewertung eingesetzt werden können. Darüber hinaus sollte ein standardisierter Rahmen bezüglich der Generierung, Integration und Auswertung von Multi-Omics-Daten in der Risikobewertung die Akzeptanz dieser Techniken bei den Regulierungsbehörden stärken. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Reproduzierbarkeit (intra- und interlabor), der Quantifizierung der gemessenen molekularen Antwort und darauf, wie die Ergebnisse mit apikalen Endpunkten verknüpft werden können, d.h. wie die molekularen Resultate von Omics-Experimenten auf eine Individuen- oder Populationsebene abstrahiert werden können.

Hauptziele

• Evaluierung von verschiedenen öffentlich zugänglichen als auch intern entwickelten Ansätzen zur integrativen multi-omics Datenanalyse, das beinhaltet explizit auch eine von uns kürzlich entwickelte Methode zur Integration von Proteome und Transkriptome Daten, die Netzwerkinferenz mit comaprative Genomics kombiniert.
• Identifizierung von Designkriterien einer optimalen toxikologischen multi-omics Studie.
• Entdeckung von Wirkstoff-verursachten Veränderungen in regulatorischen Netzwerken und die Änderung von Master-Regulatoren, inklusive langer nicht-kodierender RNAs, die mit apikalen Auswirkungen gekoppelt sind.
• Evaluierung inwieweit eine Zeit- und Konzentrationsskalierte multi-omics Studie die Vorhersage von Adversity ermöglicht.
• Evaluierung inwieweit ein Deep Machine Learning Ansatz die Unterscheidung von adaptiven und schädlichen Störungen in regluatorischen Netzwerken ermöglicht.
• Untersuchung in welchem Ausmass jedes individuelle omics Experiment zur Vorhersagekraft solch eines Ansatzes beiträgt.
  

Projektaufbau

XomeTox besteht aus fünf Arbeitspaketen (Figure 1). WP1 beinhaltet Task 1 des Auftrages und bezieht sich auf die Evaluierung von multi-omics Analysen in einem toxikologischen Rahmen unter Berücksichtigung öffentlicher Daten. Daraus resultierende und abgeleitete "Best Practices" werden die weiteren Schritte in XomeTox begleiten. Alle weiteren Arbeitspakete sind in Task 2 entahlten. So beinhaltet Arbeitspaket 2 eine orale toxikologische Ratenstudie, die direkte und indirekte Schilddrüsen Toxizität untersucht. Arbeistpaket 3 beinhaltet eine Reihe von einzel-omics Experimenten und der dazu gehörigen Analyse. In Arbeitspaket 4 wird die integrative Datenanalyse durchgeführt, bevor in Arbeitspaket 5 best practices, die während des Projektes entwickelt wurden, diskutiert werden.

Eine aktuelle Liste, welche die in Arbeitspaket 1 zusammengestellten multi-omics Datensätze zusammenfasst gibt es hier.

MOD-Finder

Als ein Ergebniss des ersten Arbeitspaketes entwickelten wir ein R-basiertes Tool, MOD-Finder (Multi-Omics Data Set Finder), um Omics Datensätze in verschiedenen öffentlichen Datenbanken zu suchen. Diese Suche ist Compound-basiert, d.h. als Nutzer kann man gezielt nach Datensätzen suchen die unter der Gabe einer bestimmten Chemikalie oder eines Toxins generiert wurden. Die Suche umfasst Transkriptome, Proteome und Metabolome Datenbanken.

Der MOD-Finder kann hier aufgerufen und genutzt werden.