Gemeinsame Pressemitteilung von UFZ und BfR vom 16.03.2015

Wirkungen von Substanzen in sehr niedrigen Konzentrationen besser vorhersehen

Neue Omics-Methoden verbessern Analyse der zellulären Wirkung

Leipzig/Berlin. In der Öffentlichkeit und Wissenschaft wird derzeit intensiv diskutiert, ob Substanzen in niedrigen Konzentrationen zu gesundheitlichen Beeinträchtigungen beim Menschen führen können. Deshalb werden vermehrt experimentelle Studien zur Prüfung solcher Effekte mit unterschiedlichen Chemikalien durchgeführt. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass schon geringe Mengen von Benzo[a]pyren Effekte auf das Proteinmuster und damit den Stoffwechsel und die Signalwege in einer Zelle ausüben, obwohl die Konzentration um das Hundertfache unter derjenigen liegt, die eine Zelle absterben lässt. Zu diesem Ergebnis kommen Untersuchungen des Helmholtz-Zentrums für Umweltforschung (UFZ), der Technischen Universität Dresden und des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR), die jetzt im Journal of Proteome Research veröffentlicht wurden. Die Analyse von vernetzten Signalwegen unter Berücksichtigung verschiedener sogenannter „omics“-Technologien ist dabei deutlich besser zur Beschreibung und zum Monitoring von unerwünschten Wirkungen geeignet als die bisher stets verwendeten einzelnen Biomarker.

Grafik Benzpyren. Foto: www.fotosearch.de, Bildmontage: noonoxmedia

Auf welchem Wege Schadstoffe wie Benzopyren (auch als Benzo[a]pryren bezeichnet) in menschliche Zellen gelangen, wie sie dort verteilt werden und wie sie wirken, untersuchen Wissenschaftler mit neuen systembiologischen Forschungsansätzen.
Foto: © www.fotosearch.de, Bildmontage: noonox media

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Die Wissenschaftler haben die Wirkung von Benzo[a]pyren als Modellsubstanz in Zellkulturen genauer untersucht. Benzo[a]pyren ist eine der am längsten bekannten und untersuchten krebserregenden Substanzen. Nach heutigem wissenschaftlichem Kenntnisstand gibt es keine Dosis ohne Wirkung, d.h. dass jede Menge schädlich sein kann. Idealerweise sollten Verbraucher mit solchen Stoffen überhaupt nicht in Kontakt kommen. Die Gehalte der Substanz in einem Lebensmittel sind so weit zu minimieren, wie dies „vernünftigerweise“ möglich ist („as low as reasonably achievable“). Dieser Ansatz wird als ALARA-Prinzip bezeichnet. Benzo[a]pyren ist ein polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoff, der bei der unvollständigen Verbrennung von organischen Stoffen entsteht. Er ist daher weit verbreitet und zum Beipiel auch im Rauch von Zigaretten oder in gegrilltem Fleisch zu finden.

Leberzellen der Maus wurden 24 Stunden lang sowohl einer toxischen als auch einer Benzo[a]pyren-Konzentration, die deutlich unter einer Schwelle lag, bei der in der Regel Veränderungen in der Zellkultur festgestellt werden, ausgesetzt. Anschließend wurden die Veränderungen in den Proteinen und Stoffwechselprodukten der Zellen analysiert. Auf diese Weise wurden bei einer für die Zelle toxischen Konzentration 190 Proteine identifiziert, die sich unter Behandlung mit Benzo[a]pyren in ihrer zellulären Menge veränderten. Bei einer Konzentration von lediglich 50 Nanomolar (Nanomol pro Liter) Benzo[a]pryren waren es immerhin noch 150 veränderte Proteine. Die Wirkungen von in der Regel nicht zelltoxischen Konzentrationen waren im Falle des Benzo[a]pyrens deutlich nachweisbar und nicht durch Wirkungen von direkt toxischen Konzentrationen vorhersagbar.

Durch die Erfassung von tausenden Proteinen und hunderten Stoff-wechselprodukten können die chemikalieninduzierten Prozesse in den Zellen im Detail beschrieben werden. Die große Anzahl von erfassten Molekülen erlaubt es, auf der Basis von bekannten funktionalen Zusammenhängen die zelluläre Reaktion auf der Ebene der physiologischen Signalwege zu erfassen. Da hierfür eine Vielzahl von verschiedenen Proteinen und Stoffwechselprodukten zusammengefasst werden, wird die Aussage zu einem Signalweg deutlich robuster und verlässlicher, als dies die Messung eines einzelnen Proteins erlauben würde. Die Beschreibung der Wirkung von unerwünschten Stoffen mittels dieser Technik wird auch als Toxicoproteomics bezeichnet.

Benzo[a]pyren ist einer von 105 Stoffen, die von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) als krebserregend eingestuft sind. Schätzungen gehen davon aus, dass beispielsweise jeder US-Bürger im Schnitt 200 Nanogramm pro Tag davon aufnimmt. Aufgrund der krebserregenden Wirkung und weiten Verbreitung dieses Stoffes besteht ein großes Interesse, die Mechanismen, die dahinter stehen, besser zu verstehen. Das Vorkommen von Benzo[a]pyren, das auch auf natürliche Weise bei der unvollständigen Verbrennung von organischen Stoffen entsteht, ist heutzutage unvermeidbar. Die in dem Forschungsprojekt genutzte neue Methode bestätigt, dass Konzentrationen von Benzo[a]pyren im Idealfall so weit zu minimieren sind, wie dies „vernünftigerweise“ möglich ist, um gesundheitsschädliche Wirkungen zu vermeiden. Toxicoproteomics-Methoden sollen in Zukunft vermehrt auch für die Analyse der Wirkungen von ausgewählten Modellsubstanzen sowohl für Leber- als auch Immunzellen verwendet werden.

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Publikationen:

Stefan Kalkhof, Franziska Dautel, Salvatore Loguercio, Sven Baumann, Saskia Trump, Harald Jungnickel, Wolfgang Otto, Susanne Rudzok, Sarah Potratz, Andreas Luch, Irina Lehmann, Andreas Beyer, Martin von Bergen (2015):
Establishing the pathway and time resolved benzo[a]pyrenetoxicity on Hepa1c1c7 cells at toxic and subtoxic exposure. J. Proteome Res., 14 (1), pp 164–182
http://dx.doi.org/10.1021/pr500957t

Murugaiyan, J., Rockstroh, M., Wagner, J., Baumann, S., Schorsch, K., Trump, S., Lehmann, I., von Bergen, M., Tomm, J.M. (2013):
Benzo[a]pyrene affects Jurkat T cells in the activated state via the antioxidant response element dependent Nrf2 pathway leading to decreased IL-2 secretion and redirecting glutamine metabolism. Toxicol. Appl. Pharmacol. 269 (3), 307 – 316
http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2013.03.032

Beide Untersuchungen wurden von der Helmholtz-Allianz „Systembiologie“ sowie der Helmholtz-Graduiertenschule HIGRADE unterstützt.

Weitere Informationen:

Prof. Dr. Martin von Bergen
Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung (UFZ)
Department für Proteomics, Department für Metabolomics
Telefon: +49 (0)341-235-1211
Prof. Dr. Martin von Bergen

und

Dr. Stefan Kalkhof
Department für Proteomics
Telefon: +49 (0)341-235-1354
Dr. Stefan Kalkhof

oder über

Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung
Tilo Arnhold, Susanne Hufe (UFZ-Pressestelle)
Telefon: +49-(0)341-235-1635, -1630

sowie

Pressestelle des BfR
Telefon: +49-(0)30-18412-4300/-4301/-4302/-4303
Pressestelle des BfR

Weiterführende Links:

’Omics’-Methoden in der regulatorischen Toxikologie: Experten diskutierten mögliche Anwendungen (BfR-Mitteilung Nr. 037/2014 vom 21. Oktober 2014):
www.bfr.bund.de/cm/343/omics-methoden-in-der-regulatorischen-toxikologie-experten-diskutieren-moegliche-anwendungen.pdf

UFZ-Schwerpunkt „Exposom“
www.ufz.de/index.php?de=32300

Benzo(a)pyren induzierte Zellantwort in Leberzellen
www.ufz.de/index.php?de=19244

Benzo(a)pyren induzierte Zellantwort in Immunzellen
www.ufz.de/index.php?de=15010

Helmholtz-Allianz für Systembiologie
www.helmholtz.de/helmholtz_zentren_netzwerke/helmholtz_allianzen/systembiologie/
From Contaminant Molecules to Cellular Response: System Quantification and Predictive Model Development

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Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) ist eine wissenschaftliche Einrichtung im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft (BMEL). Es berät die Bundesregierung und die Bundesländer zu Fragen der Lebensmittel-, Chemikalien- und Produkt-sicherheit. Das BfR betreibt eigene Forschung zu Themen, die in engem Zusammenhang mit seinen Bewertungsaufgaben stehen. http://www.bfr.bund.de

Im Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung (UFZ) erforschen Wissenschaftler die Ursachen und Folgen der weit reichenden Veränderungen der Umwelt. Sie befassen sich mit Wasserressourcen, biologischer Vielfalt, den Folgen des Klimawandels und Anpassungsmöglichkeiten, Umwelt- und Biotechnologien, Bioenergie, dem Verhalten von Chemikalien in der Umwelt, ihrer Wirkung auf die Gesundheit, Modellierung und sozialwissenschaftlichen Fragestellungen. Ihr Leitmotiv: Unsere Forschung dient der nachhaltigen Nutzung natürlicher Ressourcen und hilft, diese Lebensgrundlagen unter dem Einfluss des globalen Wandels langfristig zu sichern. Das UFZ beschäftigt an den Standorten Leipzig, Halle und Magdeburg über 1.100 Mitarbeiter. Es wird vom Bund sowie von Sachsen und Sachsen-Anhalt finanziert.

Die Helmholtz-Gemeinschaft leistet Beiträge zur Lösung großer und drängender Fragen von Gesellschaft, Wissenschaft und Wirtschaft durch wissenschaftliche Spitzenleistungen in sechs Forschungsbereichen: Energie, Erde und Umwelt, Gesundheit, Schlüsseltechnologien, Struktur der Materie, Verkehr und Weltraum. Die Helmholtz-Gemeinschaft ist mit fast 36.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in 18 Forschungszentren und einem Jahresbudget von rund 3,8 Milliarden Euro die größte Wissenschaftsorganisation Deutschlands. Ihre Arbeit steht in der Tradition des Naturforschers Hermann von Helmholtz (1821-1894).

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